Команда Корейского университета разработала управляемый ИИ конвейер поиска лекарств, который проектирует потенциальные противовирусные соединения, нацеленные на дезоксигипузинсинтазу (DHPS) — фермент хозяина-человека. DHPS участвует в гипузинации eIF5A, процессе, поддерживающем репликацию широкого спектра вирусов, включая ВИЧ-1 и SARS-CoV-2, что делает её потенциальной мишенью для поиска противовирусных препаратов, направленных на хозяина. Статья опубликована в Journal of Cheminformatics.
Исследователи систематически сравнили 13 моделей машинного обучения для предсказания оценок связывания молекул и 10 методов генерации новых молекул: OOF-Stacking показал лучшую предсказательную способность, а RL-Design — самую высокую долю попаданий при генерации, 92,02%, причём 98,0% его топ-молекул прошли стандартный порог лекарственного подобия.
В отличие от большинства ИИ-усилий по поиску лекарств, останавливающихся на вычислительной оценке, команда проверила результаты экспериментально: было протестировано шесть сгенерированных ИИ фрагментов (140–190 дальтон) — все три предсказанно-активных фрагмента ингибировали DHPS, а все три предсказанно-неактивных — нет, что показало полное согласие вычислительных предсказаний с экспериментами. Два активных фрагмента дали измеримые значения IC50 31,2 и 49,1 мкМ, а рентгеновская сокристаллическая структура подтвердила связывание одного соединения у входа в субстратный и NAD-связывающий карман DHPS.
Примечательно, что новые хитовые фрагменты построены на скаффолдах, не связанных с известным ингибитором DHPS: самый известный ингибитор точно имитирует природную клеточную молекулу, что несёт риск внецелевой активности. Исследователи подчёркивают, что это хиты ранней стадии, а не кандидаты в лекарства; ещё потребуются исследования механизма действия, селективности, клеточной активности, токсичности и эффективности на животных моделях. Конвейер свободно доступен и нетребователен к вычислениям, что может позволить большему числу лабораторий заниматься экспериментально обоснованным ИИ-поиском лекарств.
