Un equipo de la Universidad de Corea ha desarrollado un flujo de descubrimiento de fármacos guiado por IA que diseña posibles compuestos antivirales dirigidos a la desoxihipusina sintasa (DHPS), una enzima del huésped humano. La DHPS participa en la hipusinación de eIF5A, un proceso que favorece la replicación de una amplia gama de virus, incluidos el VIH-1 y el SARS-CoV-2, lo que la convierte en un posible objetivo para el descubrimiento de antivirales dirigidos al huésped. El artículo se publicó en el Journal of Cheminformatics.
Los investigadores evaluaron sistemáticamente 13 modelos de aprendizaje automático para predecir puntuaciones de unión y 10 métodos de generación de moléculas: OOF-Stacking obtuvo el mejor rendimiento en predicción, mientras que RL-Design logró la mayor tasa de aciertos en generación, un 92,02%, y el 98,0% de sus moléculas mejor clasificadas superó un umbral estándar de similitud con fármacos.
A diferencia de la mayoría de los esfuerzos de descubrimiento de fármacos con IA que se detienen en la evaluación computacional, el equipo validó los resultados experimentalmente: se probaron seis fragmentos generados por IA (140–190 daltons); los tres fragmentos predichos como activos inhibieron la DHPS, mientras que los tres predichos como inactivos no lo hicieron, mostrando una concordancia total entre las predicciones computacionales y los experimentos. Dos de los fragmentos activos mostraron valores de IC50 medibles de 31,2 y 49,1 μM, y una estructura de cocristal por rayos X confirmó que un compuesto se une a la entrada del bolsillo de unión del sustrato y del NAD de la DHPS.
Cabe destacar que los nuevos fragmentos activos se basan en estructuras no relacionadas con el inhibidor conocido de la DHPS: el inhibidor más conocido imita estrechamente una molécula celular natural, lo que conlleva un riesgo de actividad fuera del objetivo. Los investigadores subrayan que se trata de aciertos en etapa temprana y no de candidatos a fármacos; aún serán necesarios estudios sobre el mecanismo de acción, la selectividad, la actividad celular, la toxicidad y el rendimiento en modelos animales. El flujo es de acceso libre y tiene requisitos computacionales modestos, lo que podría permitir a más laboratorios realizar descubrimiento de fármacos con IA con respaldo experimental.
