Une équipe de l'Université de Corée a développé un pipeline de découverte de médicaments guidé par l'IA qui conçoit des composés antiviraux potentiels ciblant la désoxyhypusine synthase (DHPS), une enzyme de l'hôte humain. La DHPS participe à l'hypusination d'eIF5A, un processus qui soutient la réplication d'un large éventail de virus, dont le VIH-1 et le SARS-CoV-2, ce qui en fait une cible potentielle pour la découverte d'antiviraux dirigés contre l'hôte. L'article a été publié dans le Journal of Cheminformatics.
Les chercheurs ont systématiquement évalué 13 modèles d'apprentissage automatique pour prédire les scores de liaison et 10 méthodes de génération de molécules : OOF-Stacking a obtenu les meilleures performances en prédiction, tandis que RL-Design a atteint le taux de réussite le plus élevé en génération, 92,02 %, et 98,0 % de ses molécules les mieux classées ont passé un seuil standard de drug-likeness.
Contrairement à la plupart des efforts de découverte de médicaments par IA qui s'arrêtent à l'évaluation computationnelle, l'équipe a validé les résultats expérimentalement : six fragments générés par IA (140–190 daltons) ont été testés — les trois fragments prédits actifs ont tous inhibé la DHPS, tandis que les trois prédits inactifs ne l'ont pas fait, montrant une concordance totale entre les prédictions computationnelles et les expériences. Deux des fragments actifs ont donné des valeurs d'IC50 mesurables de 31,2 et 49,1 μM, et une structure de cocristal aux rayons X a confirmé qu'un composé se lie à l'entrée de la poche de liaison du substrat et du NAD de la DHPS.
Fait notable, les nouveaux fragments actifs reposent sur des squelettes sans rapport avec l'inhibiteur connu de la DHPS : l'inhibiteur le plus connu imite étroitement une molécule cellulaire naturelle, ce qui comporte un risque d'activité hors cible. Les chercheurs soulignent qu'il s'agit de touches à un stade précoce et non de candidats médicaments ; des études supplémentaires seront nécessaires sur le mécanisme d'action, la sélectivité, l'activité cellulaire, la toxicité et les performances sur modèles animaux. Le pipeline est librement accessible et a des besoins informatiques modestes, ce qui pourrait permettre à davantage de laboratoires de mener une découverte de médicaments par IA étayée expérimentalement.
