韓国高麗大学のチームは、ヒト宿主酵素デオキシヒプシン合成酵素（DHPS）を標的とする抗ウイルス化合物候補を設計する、AI誘導型創薬パイプラインを開発した。DHPSはeIF5Aのヒプシン化に関与し、この過程はHIV-1やSARS-CoV-2を含む幅広いウイルスの複製を支えるため、宿主指向型抗ウイルス創薬の有望な標的となる。論文はJournal of Cheminformaticsに掲載された。
研究チームは、分子結合スコア予測のための13の機械学習モデルと、新規分子生成のための10手法を体系的にベンチマークした。予測ではOOF-Stackingが最高性能を示し、生成ではRL-Designが最高のヒット率92.02%を達成、上位分子の98.0%が標準的なドラッグライクネス基準を満たした。
計算評価で終わる多くのAI創薬と異なり、チームは実験で検証した。AI生成のフラグメント6種（140–190ダルトン）を試験したところ、活性ありと予測された3種はすべてDHPSを阻害し、活性なしと予測された3種は阻害せず、計算予測と実験結果は完全に一致した。活性フラグメントのうち2種はIC50値31.2および49.1 μMを示し、X線共結晶構造により、1つの化合物がDHPSの基質およびNAD結合ポケット入口に結合することが確認された。
注目すべきは、新規ヒットフラグメントの骨格が既知のDHPS阻害剤とは無関係な点だ。最もよく知られた阻害剤は天然の細胞分子を忠実に模倣しており、オフターゲットのリスクがある。研究者は、これらは創薬候補ではなく初期ヒットであり、作用機序、選択性、細胞活性、毒性、動物モデルでの性能についてさらなる研究が必要だと強調する。このパイプラインは無料で公開され、計算要件も控えめなため、より多くの研究室が実験に裏打ちされたAI創薬に取り組める可能性がある。
