Uma equipe da Universidade da Coreia desenvolveu um pipeline de descoberta de fármacos guiado por IA que projeta potenciais compostos antivirais direcionados à desoxihipusina sintase (DHPS), uma enzima do hospedeiro humano. A DHPS participa da hipusinação da eIF5A, processo que sustenta a replicação de uma ampla gama de vírus, incluindo HIV-1 e SARS-CoV-2, tornando-a um alvo potencial para a descoberta de antivirais direcionados ao hospedeiro. O artigo foi publicado no Journal of Cheminformatics.
Os pesquisadores avaliaram sistematicamente 13 modelos de aprendizado de máquina para prever escores de ligação molecular e 10 métodos de geração de moléculas: o OOF-Stacking teve o melhor desempenho em previsão, enquanto o RL-Design alcançou a maior taxa de acerto em geração, 92,02%, com 98,0% de suas moléculas mais bem classificadas passando por um limiar padrão de drug-likeness.
Diferentemente da maioria dos esforços de descoberta de fármacos por IA, que param na avaliação computacional, a equipe validou os resultados experimentalmente: seis fragmentos gerados por IA (140–190 daltons) foram testados — todos os três fragmentos previstos como ativos inibiram a DHPS, enquanto os três previstos como inativos não o fizeram, mostrando concordância total entre as previsões computacionais e os experimentos. Dois dos fragmentos ativos apresentaram valores mensuráveis de IC50 de 31,2 e 49,1 μM, e uma estrutura de cocristal por raios X confirmou a ligação de um composto na entrada do bolso de ligação do substrato e do NAD da DHPS.
É notável que os novos fragmentos ativos se baseiam em arcabouços não relacionados ao inibidor conhecido da DHPS — o inibidor mais conhecido imita de perto uma molécula celular natural, o que traz risco de atividade fora do alvo. Os pesquisadores ressaltam que são acertos em estágio inicial, e não candidatos a fármacos; ainda serão necessários estudos sobre mecanismo de ação, seletividade, atividade celular, toxicidade e desempenho em modelos animais. O pipeline é de acesso livre e tem requisitos computacionais modestos, o que pode permitir que mais laboratórios realizem descoberta de fármacos por IA com respaldo experimental.
