Предсказание сворачивания белков с помощью ИИ ускоряет поиск «молекулярных клеев»: созданы новые деградеры, нацеленные на VAV1
(Hanfeng Lin и др., Nature Communications, 2026; DOI: 10.1038/s41467-026-77657-z)
Главное
- Что такое молекулярные клеи: небольшие молекулы, которые «приклеивают» вызывающий болезнь белок к собственной E3-убиквитинлигазе клетки, чтобы клеточный аппарат разрушения удалил целевой белок — как бы установив в клетке «адресную мусорную корзину».
- Роль ИИ: команда объединила предсказание сворачивания белков с помощью ИИ и высокопроизводительную протеомику и с нуля, без экспериментально определённой структуры, отобрала деградеры типа молекулярного клея, нацеленные на VAV1 (ключевой белок иммунной сигнализации), что значительно ускоряет ранний этап поиска лекарств.
- Новое открытие: E3-лигаза цереблон способна распознавать и ранее неизвестную конформацию связывания — а значит, круг белков, которые можно будет разрушать в будущем, шире, чем думали.
- Результаты оптимизации: с помощью медицинской химии — введения атома хлора и снижения гибкости молекулы — получено соединение NGT-201-18 с заметно более высокой эффективностью разрушения, образующее более стабильный белковый комплекс.
- Проверка на клетках человека: в первичных Т-клетках человека NGT-201-18 существенно снижал уровень VAV1 и подавлял активацию Т-клеток, что открывает новый путь терапии аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также видов рака, для которых нет таргетных препаратов.
- Предостережение: некоторые соединения также разрушали другой белок, LIMD1, вне мишени, что подчёркивает необходимость всесторонней протеомной оценки при разработке новых лекарств.
Источник: читать оригинал. Текст представляет собой краткое изложение и приведён только для справки.
