AIによるタンパク質折り畳み予測が「分子接着剤」の発見を加速：VAV1を標的とする新型分解誘導薬が登場
（Hanfeng Linら、Nature Communications、2026年；DOI: 10.1038/s41467-026-77657-z）
要点
- 分子接着剤とは：病気の原因となるタンパク質を細胞自身のE3ユビキチンリガーゼに「くっつけ」、細胞の分解機構で標的タンパク質を除去させる低分子化合物。細胞に「標的を絞ったごみ箱」を取り付けるようなものだ。
- AIの役割：チームはAIによるタンパク質折り畳み予測と高スループットのプロテオミクスを組み合わせ、実験で解かれた構造がない状態から、免疫シグナルの鍵となるタンパク質VAV1を標的とする分子接着剤型の分解誘導薬をスクリーニングした。初期の創薬を大幅に加速する。
- 新たな発見：E3リガーゼのcereblonは、これまで知られていなかった結合構造も認識できる。将来分解できるタンパク質の範囲が想像以上に広いことを意味する。
- 最適化の成果：医薬化学によって塩素原子を導入し分子の柔軟性を下げた結果、化合物NGT-201-18が得られた。分解活性が大きく向上し、形成されるタンパク質複合体もより安定している。
- ヒト細胞での検証：ヒト初代T細胞で、NGT-201-18はVAV1の量を大きく減らし、T細胞の活性化を抑えた。自己免疫疾患、炎症性疾患、標的薬のないがんへの新たな治療の道筋となる。
- 注意点：一部の化合物は、標的外のタンパク質LIMD1も分解した。新薬開発では包括的なプロテオミクス評価が必要であることを示している。
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