Команда Первой аффилированной больницы Нанкинского медицинского университета опубликовала в Journal of Translational Medicine исследование, в котором система белкового дизайна RFdiffusion с нуля создала T-клеточный энгейджер (T-cell engager), нацеленный на CLDN18.2, что открывает новый путь для иммунотерапии рака желудка.
Главное:
Дизайн связывающей молекулы ИИ с нуля: вместо готового природного каркаса антитела команда с помощью диффузионной модели RFdiffusion «придумала» совершенно новую белковую поверхность связывания и построила биспецифичный T-клеточный энгейджер: один конец захватывает CLDN18.2 на поверхности клеток рака желудка, другой — CD3 на поверхности T-клеток, «подтягивая» клетки-киллеры к опухоли. Тесты селективности показали, что он распознаёт только CLDN18.2 и не задевает здоровый эпителий лёгких, экспрессирующий родственный белок CLDN18.1.
Многоуровневая экспериментальная проверка: от модифицированных клеточных линий, опухолевых клеток пациентов и органоидов пациентов до иммунокомпетентных мышей и гуманизированных мышиных моделей — на всех платформах молекула вызывала CLDN18.2-зависимое уничтожение опухоли и активировала CD8-положительные T-клетки. Это доказывает, что связывающая молекула, спроектированная ИИ, не просто связывается в пробирке, но и действительно работает.
Ключевой поворот — в микроокружении: в опытах на животных эффект со временем ослабевал: в холодных опухолях мало дендритных клеток, а у T-клеток появились маркеры истощения. После добавления дендритных клеток ось сигналов IL-12 → CXCL9/CXCL10 восстановила местный иммунный контур, и эффект стал устойчивым. Механистические эксперименты показали, что дендритные клетки действовали здесь главным образом как «фабрики цитокинов», а не как антигенпрезентирующие клетки.
Комментарий: ИИ может спроектировать идеальный «мост», но на другом его конце должны быть бойцы. Это исследование задаёт принцип дизайна для иммунотерапии солидных опухолей: нацеливающие молекулы, спроектированные ИИ, нужно сочетать со стратегиями восстановления местного иммунного микроокружения.
⚠️ Это доклиническое исследование (клеточные, органоидные и мышиные модели), оно ещё не дошло до клинических испытаний на людях; вопросы об источнике дендритных клеток, их производстве и времени введения ещё предстоит решить.
Ссылка на оригинал: читать оригинал. Текст является кратким изложением и приведён только для справки.