南京医科大学第一附属医院团队在《转化医学杂志》（Journal of Translational Medicine）发表研究，用 RFdiffusion 蛋白设计系统从零生成出靶向 CLDN18.2 的 T 细胞 engager，为胃癌免疫治疗带来新思路。
要点：
AI 从头设计结合分子：团队没有套用天然抗体骨架，而是用扩散模型 RFdiffusion 凭空"想象"出全新的蛋白结合面，构建双特异性 T 细胞 engager——一端抓胃癌细胞表面的 CLDN18.2，一端抓 T 细胞表面的 CD3，把杀伤细胞"拽"到肿瘤旁边。选择性测试显示，它只认 CLDN18.2，不误伤表达近亲蛋白 CLDN18.1 的健康肺上皮。
多层级实验验证：从工程细胞系、病人来源的肿瘤细胞、患者类器官，到免疫健全小鼠和人源化小鼠模型，该分子在所有平台上都诱导了 CLDN18.2 依赖的肿瘤杀伤并激活 CD8 阳性 T 细胞，证明 AI 设计的结合子不只在试管里能结合，更能真正干活。
关键转折在微环境：动物实验中疗效随时间减弱——冷肿瘤内树突状细胞稀少、T 细胞出现耗竭标志。补加树突状细胞后，靠 IL-12→CXCL9/CXCL10 信号轴重建局部免疫回路，疗效转为持久。机制实验表明，树突状细胞在这里主要充当"细胞因子工厂"而非抗原呈递者。
点评：AI 能设计出完美的"桥"，但桥的另一头得有兵。这项研究给实体瘤免疫治疗立下一条设计原则——AI 设计的靶向分子，要和重建局部免疫微环境的策略组合使用。
⚠️ 本文为临床前研究（细胞/类器官/小鼠模型），尚未进入人体临床试验；树突状细胞补充策略的细胞来源、生产、给药时机等问题仍待解决。
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