南京医科大学第一附属病院のチームが『Journal of Translational Medicine』に研究を発表した。タンパク質設計システムRFdiffusionを用いて、CLDN18.2を標的とするT細胞エンゲージャー（T-cell engager）を一から生成し、胃がん免疫療法に新たな発想をもたらした。
要点：
AIによる結合分子のデノボ設計：チームは天然抗体の骨格を流用せず、拡散モデルRFdiffusionでまったく新しいタンパク質結合面をゼロから「想像」させ、二重特異性T細胞エンゲージャーを構築した。一方の端は胃がん細胞表面のCLDN18.2を、もう一方の端はT細胞表面のCD3をつかみ、殺傷細胞を腫瘍のそばへ「引き寄せる」。選択性試験では、CLDN18.2のみを認識し、近縁タンパク質CLDN18.1を発現する健常な肺上皮を傷つけないことが示された。
多段階の実験検証：改変細胞株、患者由来の腫瘍細胞、患者オルガノイドから、免疫機能を備えたマウスやヒト化マウスモデルに至るまで、この分子はすべてのプラットフォームでCLDN18.2依存的な腫瘍殺傷を誘導し、CD8陽性T細胞を活性化した。AIが設計した結合分子が試験管内で結合するだけでなく、実際に機能することが示された。
鍵は微小環境：動物実験では、時間とともに効果が弱まった。コールド腫瘍では樹状細胞が乏しく、T細胞に疲弊の指標が現れた。樹状細胞を補うと、IL-12→CXCL9/CXCL10のシグナル軸を介して局所の免疫回路が再構築され、効果は持続的になった。機序の実験は、樹状細胞がここでは抗原提示細胞というより主に「サイトカイン工場」として働くことを示している。
論評：AIは完璧な「橋」を設計できるが、橋の向こう側には兵士がいなければならない。この研究は固形がん免疫療法に一つの設計原則を示した。AI設計の標的分子は、局所の免疫微小環境を再構築する戦略と組み合わせて使う必要がある。
⚠️ 本研究は前臨床研究（細胞・オルガノイド・マウスモデル）であり、ヒトでの臨床試験にはまだ入っていない。補充する樹状細胞の入手元、製造、投与のタイミングなどの課題も未解決である。
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